Chercheur post-doctorant à l’Institut Pasteur de Dakar, le Dr Laty Gaye Thiam s’intéresse à la relation entre la diversité génétique et l’efficacité des vaccins contre le paludisme. À l’occasion de la Journée mondiale de lutte contre le paludisme, ce mardi 25 avril 2023, Intelligences magazine a abordé avec lui plusieurs questions sur le sujet. Dans cet entretien, le Dr Thiam revient sur l’état des lieux dans la prise en charge en Afrique et analyse les défis et enjeux liés au développement de vaccins antipaludiques efficaces.
1. Pouvez-vous vous présenter et nous parler de votre parcours ?
Je suis Dr Laty Gaye Thiam, chercheur post-doctorant au sein du Pôle Immunophysiopathologie et Maladies Infectieuses (IMI) de l’Institut Pasteur de Dakar (IPD), Sénégal. J’ai eu mon Baccalauréat en Sciences Expérimentales (S2) au Lycée de Thiaroye avant d’être orienté en Licence 1 Biologie Chimie et Géosciences (BCGS) à la Faculté de Sciences et Techniques de l’Université Cheikh Anta Diop (UCAD) où j’ai obtenu ma licence en Sciences de la Vie en 2012. Mon parcours de chercheur a débuté en 2014, l’année où j’ai intégré l’Institut Pasteur de Dakar en tant que stagiaire, sous la direction du Dr Makhtar Niang, pour effectuer mes travaux de recherche pour l’obtention du diplôme de Master en Génétique des Populations.
Ces études portant sur la caractérisation moléculaire des espèces plasmodiales circulant dans la zone de Kédougou ont abouti à la publication du rapport faisant état du premier cas de la circulation de P. vivax au Sénégal. Ceci m’a permis d’obtenir une bourse d’étude doctorale à travers le très compétitif programme du West african Centre for Cell Biology of Infectious Pathogens (WACCBIP), un centre d’excellence Africain financé par la Banque Mondiale.
Pour mes études doctorales, je m’étais penché sur la caractérisation des voies d’invasion érythrocytaires découlant de la pathogénèse du paludisme à Plasmodium falciparum. Durant cette période, j’ai combiné une approche multidisciplinaire pour développer et optimiser de nouveaux tests de phénotypage des isolats de P. falciparum mais aussi évaluer les facteurs pouvant influencer ces tests de phénotypage. J’ai rejoint l’Institut Pasteur de Dakar en mars 2020 en tant que postdoctoral dans le groupe G4 MEGA-vaccines co-dirigé par le Professeur Amy Kristine Bei et le Dr Alassane Mbengue. Mes études postdoctorales impliquent une application multidisciplinaire pour explorer la relation complexe entre la diversité génétique et l’efficacité des vaccins contre le paludisme, avec un accent particulier sur le complexe PfRH5. Ce complexe, essentiel pour le stade érythrocytaire du parasite, est actuellement la principale cible des vaccins sanguins contre le paludisme.
« Il est impératif de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives pour compléter les outils existant pour la lutte contre le paludisme »
2. Aujourd’hui, quel est l’état des lieux sur le plan de la recherche, dans le cadre de la prise en charge du paludisme ?
Des avancées majeures ont été notées dans la lutte contre le paludisme au cours de la première décennie du millénaire, avec une réduction considérable des taux de mortalité et de morbidité associée au paludisme dans le monde entier. Ceci est sans nul doute le résultat des efforts consentis pour la lutte contre le vecteur du paludisme, avec le développement de nouvelles formes d’insecticides et les campagnes massives de déploiement des moustiquaires imprégnées d’insecticides à longue durée. Ceci a aussi été possible grâce au déploiement de nouvelles stratégies thérapeutiques telles que les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (ACT). L’ensemble de ces stratégies ont fait passer la mortalité du paludisme d’un pic de 1 817 000 en 2004 à 238 000 en 2010.
Ces progrès ont ainsi permis l’atteinte de la cible 6c des objectifs du millénaire pour le développement (OMD), qui était « d’arrêter et de commencer à inverser l’incidence du paludisme » avant 2015, avec la réduction du taux d’incidence du paludisme de 37%, tandis que les taux de mortalité liés au paludisme ont été réduits de 60% dans tous les groupes d’âge du monde. Cependant, ces progrès ont connu une stagnation au cours des dernières années avec notamment l’apparition de vecteurs résistants aux insecticides de dernières générations, mais aussi et surtout l’émergence de parasites résistants aux ACTs, qui jusqu’à récemment constituaient l’un des derniers espoirs pour l’éradication de ce fléau mondiale qu’est le paludisme en l’absence du vaccin tant convoité.
Ceci remet en cause les progrès jusque-là acquis et éveille un nouveau sentiment de peur quant à l’atteinte des objectifs de développement durable (ODD), qui visent à éliminer le paludisme avant 2030. En conséquence, il est impératif de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives pour compléter les outils existant pour la lutte contre le paludisme. Un élément clé et primordial de ces stratégies reste un vaccin avec une capacité protectrice efficace contre toutes les souches de parasites.
3. En octobre 2021, l’OMS a recommandé le déploiement massif du premier vaccin antipaludique chez les enfants vivant en Afrique subsaharienne et dans des zones à risque. Quel bilan peut-on tirer de ce déploiement ?
Oui, en effet l’OMS a procédé à la recommandation de l’usage du vaccin RTS, S, qui jusque-là reste le seul vaccin à avoir atteint la phase 3 d’essai clinique chez les enfants naturellement exposés au paludisme. Ce vaccin qui cible le stade hépatique du parasite a été recommandé à la suite des résultats de la phase pilote d’implémentation qui a impliqué plus de 1,5 millions d’enfants du Ghana, du Kenya, et du Malawi et entraînant une réduction substantielle du paludisme grave mortel et une baisse de la mortalité infantile.
Cependant, il n’existe pas encore de données suffisamment robustes pour dresser le bilan de ce déploiement, d’autant plus que dans beaucoup de pays concernés, le débat quant à l’intégration du vaccin dans le calendrier des vaccins en rapport avec les programmes élargis de vaccination est toujours d’actualité. De l’autre côté, au vu des résultats issus des phases d’essais cliniques pilotes, qui montrent une protection de seulement 30 à 40% chez les enfants ayant reçu 4 doses du vaccin, la communauté scientifique est d’avis qu’un vaccin de deuxième génération est plus que nécessaire pour combler le vide laissé par RTS, S.
4. Le Sénégal expérimente-t-il un vaccin antipaludique dans la prévention contre le paludisme ?
Les chercheurs sénégalais, comme beaucoup de leurs pairs en Afrique et dans le monde sont activement à la recherche du vaccin idéal contre le paludisme, mais à ma connaissance la majeure partie de ces études sont toujours au stade de développement pré-clinique. Nous espérons néanmoins avoir un de ces candidats en évaluation clinique dans un futur très proche.
5. Dans sa lutte contre le paludisme, le Ghana vient d’approuver un nouveau vaccin (R21/Matrix-M) développé par l’Université d’Oxford. Que sait-on de ce vaccin ?
Effectivement, l’autorité Ghanéenne de régulation des médicaments vient d’approuver le vaccin R21 qui est une version améliorée de l’antigène du parasite utilisé dans le vaccin RTS, S, et associé à l’adjuvant Matrix-M. Ce candidat vaccin, proposé par des chercheurs de l’Institut Jenner de l’Université d’Oxford, combiné à l’adjuvant Matrix-M, développé par Novavax, est présentement confié au Serum Institute de l’Inde pour la production en masse. Les données préliminaires issues des phases 1 et 2 d’essais cliniques montrent des taux de protection supérieurs à 75% chez les enfants ayant reçu 3 doses du vaccin à un mois d’intervalle et une dose de renforcement après 12 mois suivant la troisième dose.
Ces résultats, confirmés par les données préliminaires de la phase 3 d’essai clinique en cours au Kenya, ont motivé le choix du Ghana à approuver son utilisation chez les enfants âgés de 12 à 36 mois, qui constituent une des couches les plus vulnérables par rapport au paludisme. Une fois, toutes les données nécessaires à l’interprétation des résultats d’essais cliniques réunies, R21/Matrix-M pourrait devenir un bouclier important dans la lutte contre le paludisme.
6. Aujourd’hui, des avancées ont été notées en Afrique en termes de prise en charge du paludisme, notamment avec le déploiement de médicaments à base de dérivés de l’artémisinine et la distribution des moustiquaires imprégnées. Au Sénégal par exemple, selon le Programme national de lutte contre le paludisme (PNLP), le pays a connu une baisse considérable du nombre de cas de paludisme entre 2016 et 2019 avec des cas confirmés de paludisme qui sont passés de 492 253 à 354 708. Comment analysez-vous cela ?
Le Sénégal a toujours été et continue d’être au-devant de la scène continentale et mondiale dans la lutte contre le paludisme. Ceci est le résultat des efforts consentis dans le programme national de lutte contre le paludisme (PNLP) et l’ensemble de ses partenaires. La stratégie du PNLP de procéder à une surveillance active des cas de paludisme, au diagnostic de tous les cas suspects et au traitement des cas confirmés ont fait de l’élimination du paludisme au Sénégal un rêve qui peut devenir réalité dans un futur très proche.
7. Alors que près de la moitié de la population mondiale est exposée au risque paludisme, selon l’OMS qui estime qu’en 2021, 247 millions de personnes ont contracté cette maladie dans 85 pays, pourquoi selon vous, le développement d’un vaccin antipaludique efficace n’est toujours pas possible ?
Au début des années 1980, la combinaison de la surveillance ciblée et des campagnes de vaccination en anneau a conduit à l’éradication de la variole, qui est jusqu’à présent la seule maladie infectieuse humaine à avoir été éradiquée. L’éradication de la variole a suscité l’espoir de réaliser de telles prouesses pour d’autres maladies infectieuses, y compris le paludisme, dont la mortalité associée a considérablement diminué.
Cependant, à ce jour il n’existe pas de vaccin antipaludique efficace, bien que plusieurs approches aient été essayées pour en développer un. En Août 2022, le dernier rapport de l’OMS concernant l’état d’avancement de la recherche vaccinale contre le paludisme montrait qu’il y avait 77 essais cliniques en cours, concernant 29 candidats vaccins différents, parmi lesquels, un seul avait atteint la phase 3 et était évalué en phase pilot (RTS,S). Ceci, met en exergue les défis pour la mise au point d’un vaccin efficace contre le paludisme. Ces défis comprennent entre autres, l’absence d’un modèle animal approprié, du manque de financement adéquat de la recherche… Cependant un des défis majeurs et d’ordre biologique, constitue la taille du génome du parasite (P. falciparum à >5400 gènes), qui est organisé tel que moins de 1% des antigènes du parasite soient accessibles au système immunitaire.
En outre, le développement d’un vaccin efficace contre le paludisme a longtemps été contrecarré par le développement d’une immunité spécifique à la souche résultant du niveau élevé de polymorphisme dans les populations parasitaires. Ainsi, la prise en compte des variations phénotypiques et génétiques présentées par les isolats cliniques de P. falciparum* serait cruciale pour le dépistage et la validation de nouvelles cibles vaccinales. Un autre défi dans le développement de vaccins contre le paludisme est la complexité du cycle de vie du parasite, impliquant des stades distincts ciblés par différents composants du système immunitaire, de sorte que les anticorps contre le stade hépatique sont complètement différents de ceux contre le stade sanguin.
Cela est dû à l’expression d’antigènes spécifiques au stade, par conséquent, se concentrer sur la mise au point de vaccins spécifiques à un stade, de préférence avant le développement de stades transmissibles, serait un grand pas vers l’élimination du paludisme.
Plasmodium falciparum, le parasite responsable de la forme la plus mortelle du paludisme
8. Quel est l’effet de la diversité génétique du Plasmodium falciparum sur l’efficacité des vaccins ?
L’un des freins qui a le plus contraint le développement d’un vaccin efficace contre le paludisme, y compris le RTS, S, constitue la diversité génétique des souches de Plasmodium circulant. Plasmodium falciparum, le parasite responsable de la forme la plus mortelle du paludisme, présente un génome hautement plastique, qui a énormément profité aux parasites contre les pressions immunitaires et médicamenteuses. Cette plasticité génomique à l’origine de la diversité génotypique et phénotypique du parasite facilite non seulement les stratégies d’évasion immunitaire, mais peut également contribuer à l’échec vaccinal par la sélection de mutations apparaissant au sein de ses populations sensibles (c’est le cas du vaccin RTS, S).
Par conséquent, alors que le nombre d’essais cliniques augmente dans le domaine de la vaccinologie antipaludique, il est plus que jamais important de prendre en compte les récents rapports sur la diversité génétique naturelle des populations parasitaires circulant dans les formulations vaccinales à évaluer.
9. Sur le plan de la recherche, où en êtes-vous dans votre objectif de contribuer au développement d’outils biologiques complets pour aider à relever les défis associés au développement d’un vaccin contre le paludisme ?
La majeure partie des candidats vaccins antipaludiques présentement en cours d’étude sont des vaccins sous-unitaires, qui nécessitent l’inclusion des allèles les plus immunogéniques d’un candidat pour obtenir une protection adéquate. Dans cette perspective, mes recherches sont centrées sur la protéine PfRH5, qui, au cours de la dernière décennie, a pris de l’importance en tant que candidat vaccin contre le paludisme, car elle s’est avérée conservée (faible diversité génétique), immunogène et essentielle à la survie du parasite.
Cette protéine est essentielle pour la survie et la propagation de parasites lors du stade sanguin, qui correspond à la phase symptomatique du paludisme. Pour effectuer sa fonction, PfRH5 se lie à d’autres antigènes parasitaires, PfRipr et PfCyRPA et il a été montré que les anticorps recombinants dirigés contre ce complexe bloquent efficacement l’invasion érythrocytaire, réaffirmant l’essentialité de la formation du complexe au processus d’invasion.
De plus, l’immunisation avec un vaccin à base de PfRH5 peut déclencher une large réponse immunitaire avec des anticorps de différents degrés d’inhibition. Plus récemment, il a été montré que deux autres protéines de mérozoïtes, notamment PfTRAMP and PfCSS, s’associent au complexe trimérique PfRh5/ PfCyRPA/ PfRipr, résultant ainsi à un complexe pentamérique ainsi appelé PCRCR, lequel est aussi essentiel pour la survie du parasite lors de la phase érythrocytaire. À la vue de la diversité génétique, les polymorphismes de la protéine PfRH5 ont été liés au tropisme de l’hôte, ce qui suggère que les changements d’acides aminés dans son domaine de liaison peuvent changer la reconnaissance des récepteurs. Plus récemment, il a été démontré que le changement d’acide aminé S197Y associé à PfRH5 compromettait la reconnaissance des anticorps de la variante RH5.1, l’un des principaux candidats vaccins au stade sanguin de l’essai clinique. Cela m’a amené à me poser les questions suivantes :
1) La diversité génétique du complexe PCRCR affecte-t-elle l’effet neutralisant des anticorps provenant d’individus vaccinés ou naturellement infectés ?
2) Existe-t-il dans le complexe PCRCR des épitopes conservés capables de déclencher la production d’anticorps hautement neutralisants et transcendant la diversité génétique ?
Ainsi, mes activités principales de recherche tournent autour de l’élucidation de ces questions scientifiques à l’aide de l’utilisation de techniques de séquençage de nouvelle génération, de génie génétique et de prédiction structurelle au stade précoce de la mise au point d’un vaccin afin de prioriser les combinaisons alléliques les plus efficaces pour déclencher non seulement des titres d’anticorps plus élevés, mais aussi pour diriger la réponse immunitaire afin de générer une immunité protectrice durable et potentiellement stérilisante.
10. Etes-vous d’avis que la lutte contre le paludisme nécessite de combiner plusieurs méthodes, aussi bien de lutte contre les vecteurs que de recherche d’un traitement plus efficace et de recherche d’un vaccin ?
Oui, je suis entièrement d’avis avec cette proposition et nous avons initié cela avec nos collaborateurs aussi bien internes qu’externes. En effet, notre pôle IMI et le groupe G4-MEGA & Vaccines adoptent une approche pluridisciplinaire, faisant appel à diverses expertises telles que l’entomologie (pour la lutte vectorielle), la microbiologie (pour la lutte biologique avec les microbiomes des vecteurs), la génomique et la génétique (pour le développement de nouvelles stratégies, de diagnostic, thérapeutiques et vaccinales), la sérologie (pour les tests immunologiques).
Ceci nous a conduit à nouer des collaborations internes avec notamment les pôles d’entomologie, de microbiologies, de virologie, Diatropix ; mais aussi des collaborations internationales telles que celles avec les membres du réseau international des institut Pasteur (RIIP), l’Université d’Oxford (Royaume Uni), l’Université de Yale (USA), l’Université Columbia (USA), Le MRC (Gambie), le WACCBIP (Ghana) qui nous permettent de transférer des compétences jusque-là inexistantes à l’Institut Pasteur de Dakar.
11. Quelles sont les difficultés que vous rencontrez en tant que chercheur ?
Les difficultés majeures rencontrées en tant que scientifique sont avant tout d’ordre financier. En tant que chercheur, on est obligé de compétir pour l’obtention de financements afin de dérouler notre recherche et tester nos hypothèses. Cela requiert ainsi une quête perpétuelle de l’excellence, une mentalité de guerrier et une abnégation sans commune mesure pour survivre dans ce domaine et espérer trouver des solutions aux nombreux maux dont souffrent nos communautés.
Une autre difficulté, et pas des moindres, est l’accès aux matériels, réactifs et consommables en bonne et due forme pour générer des données de bonnes qualités selon les normes et standards scientifiques internationales. On est toujours confronté, particulièrement en Afrique aux problèmes d’ordres logistiques liés à l’approvisionnement de réactifs et consommables, même les plus basiques.
« Mon objectif à court terme en tant que chercheur est de contribuer au développement de la prochaine génération de vaccin contre le paludisme et de contribuer à la formation de la future génération de chercheurs sénégalais en particulier et africains en général. »
12. Quels sont vos objectifs à court terme en tant que chercheur ?
Mon objectif à court terme en tant que chercheur est de contribuer au développement de la prochaine génération de vaccin contre le paludisme et de contribuer à la formation de la future génération de chercheurs sénégalais en particulier et africains en général. Je crois en cet objectif avec l’environnement que l’Institut Pasteur de Dakar m’a fourni, qui m’a permis d’acquérir des financements de plus d’un demi-million d’Euros, grâce au programme African Research Initiative for Scientific Excellence pilot project (ARISE-PP), une initiative de l’Union Africaine et l’Union Européenne, coordonnée par l’Académie Africaine de Sciences (AAS).
Ce financement me permet, non seulement de me former et de mener mes projets de recherche, mais aussi de former des étudiants en Masters (04) et en Thèse (02) dans les cinq prochaines années. Cette transition est aussi rendue possible grâce à un autre financement de la part de African Research Excellence Fund (AREF), qui financent actuellement mes activités relatives au transfert de compétences avec notamment, un séjour de six mois en tant chercheur invité au sein de la très prestigieuse Université d’Oxford au Royaume Uni.
Remerciemments :
1. Dr. Laty Gaye THIAM est bénéficiaire du programme African Research Initiative for Scientific Excellence (ARISE). ARISE est mis en œuvre par l’Académie africaine des sciences avec le soutien de la Commission européenne et de la Commission de l’Union africaine.
2. Dr. Laty Gaye THIAM est bénéficiaire du programme African Research Excellence Fund Research and Development (AREF-RD). AREF est une société à responsabilité limitée par garantie enregistrée en Angleterre et au Pays de Galles (numéro d’entreprise : 13219209) et une organisation caritative enregistrée en Angleterre et au Pays de Galles (numéro : 1193865) dont le siège social est situé au 99 Charterhouse Street, Londres, EC1M 6HR.
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